POSEIDON，未来中国POR人群诊疗的实用标准？
疾病管理
29 十一月 2020 | 北京, 中国
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对生育力低下患者的诊治是近年来国内及国际医学界所关注的热门话题。辅助生殖技术（assisted reproductive technology, ART），尤其是控制性卵巢刺激（controlled ovarian stimulation, COS）方案，显著提高了不孕患者的临床妊娠率。然而，约9%~24%的患者存在卵巢对促性腺激素（gonadotropins,Gns）刺激反应不良的情况，被称为“卵巢低反应（poor ovarian response, POR）人群”[1]。
如何管理POR人群是ART治疗的重点和难点。2011年，第一个简单清晰的POR国际诊断标准被Ferraretti等人提出，称为博洛尼亚低反应标准。该标准具体如下：高龄（≥40岁）或存在卵巢反应不良其它危险因素、卵巢储备下降［窦卵泡计数（antralfollicle count, AFC）<5~7个或血清抗苗勒管激素（anti-Müllerian
hormone, AMH）<0.5~1.1µg/L］、前次体外受精(in vitro fertilization, IVF) 周期卵巢低反应（常规方案获卵数≤3个）。至少满足以上3条中的2条即可诊断为低反应。即使患者不是高龄或者卵巢储备试验异常，连续两次最大剂量刺激后发生的卵巢低反应的情况也可以诊断1。博洛尼亚标准的提出一定程度上解决了之前缺乏统一的POR 定义的问题，但是，博洛尼亚标准没有包括所有对卵巢刺激发生低反应的患者，并且由于人群生物学特征的差异过大等，对不同基线特征的低反应人群使用同一种治疗方案的临床研究，会得到不同的研究结论。
为了更精确地描述POR人群的生物学特征、满足临床实际需求，2016年，Alviggi等人提出从“低反应”转变为“低预后”的以患者为导向的个体化获卵数策略——POSEIDON（Patient-Oriented Strategies Encompassing Individualized Oocyte Number）标准。这一新标准是否适合用于中国低预后人群仍未可知。于是，在2019年，中国生殖领域的部分专家参与了低预后人群的诊断、病因、治疗目标和方法的调研，征询汇总各位专家对POSEIDON低预后人群诊疗策略的意见后，2020年《基于Delphi法的辅助生殖技术治疗低预后人群诊疗中国专家意见》发表了，为中国低预后人群的诊疗提供参考依据[2]。
POSEIDON低预后人群分组标准：
POSEIDON标准将患者分为四组，分类按照：
既往标准卵巢刺激后是否发生低反应或次优反应，根据既往周期获卵数分为两个亚组（获卵数<4个组和获卵数4~9个组）
低预后常见病因：
POSEIDON组1
年轻且卵巢储备良好的患者首次COS治疗预期有良好预后。首次IVF常规COS治疗后发生低预后的原因包括但不限于：预处理/促排方案选择不合适，FSH启动剂量不足，FSH启动时机不合适，GnRH激动剂降调节过深，卵泡发育不同步，当需要时未及时添加LH成分。
POSEIDON组2
高龄且卵巢储备良好的患者首次COS治疗预期有良好预后。首次IVF常规COS治疗后发生低预后的原因包括但不限于：预处理/促排方案选择不合适，FSH启动剂量不足，FSH启动时机不合适，GnRH激动剂降调节过深，卵泡发育不同步，当需要时未及时添加LH成分，高龄相关的LH缺乏或体内LH活性不足。
POSEIDON组3
年轻且卵巢储备功能低下的患者为预期低预后。预后不佳的原因包括但不限于：卵巢储备功能低下、卵泡发育不同步。
POSEIDON组4
高龄且卵巢储备功能低下的患者为预期低预后。预后不佳的原因包括但不限于：卵巢储备功能低下、高龄、非整倍体率高、卵泡发育不同步。
低预后人群治疗目标：
POSEIDON组1
在平衡OHSS风险的前提下，优化获卵数，提高单周期活产率，最大化单次促排卵周期的累积活产率，减少IVF周期次数
POSEIDON组2
在平衡OHSS风险的前提下，最大化单次促排卵周期获卵数，提高单周期活产率，最大化单次促排卵周期的累积活产率，缩短TTLB，减少IVF周期次数
POSEIDON组3
参考治疗周期AFC，最大化单次促排卵周期获卵数，获得更多可利用胚胎，提高单次胚胎移植活产率，最大化单次促排卵周期的累积活产率
POSEIDON组4
参考治疗周期AFC，最大化单次促排卵周期获卵数，获得更多可利用胚胎，最大化累积活产率，缩短TTLB
低预后人群诊疗方案：
POSEIDON组1
在首个周期治疗方面需要注意结合AFC、BMI，给与足够的FSH启动剂量。如果首周期未妊娠且无冻存胚胎，进行后续治疗时，应综合分析上周期失败原因，如卵巢反应尚可，可酌情调整COS方案或增加FSH剂量。
POSEIDON组2
在首个周期治疗方面需要注意结合年龄、AFC、BMI，给与足够的FSH启动剂量。建议首周期考虑酌情添加LH，避免出现非预期低预后。如果首周期未妊娠且无冻存胚胎，进行后续治疗时，应综合分析前次周期失败原因，如卵巢反应尚可，可酌情调整COS方案或增加FSH剂量，建议酌情添加LH。
POSEIDON组3
首个周期建议积极治疗，即便未孕，也可以给第二周期提供较充分的治疗信息。首个周期推荐常规COS方案如拮抗剂方案。首周期建议FSH启动剂量225~300IU，以获得标准足量的卵巢刺激，最大化首周期COS的收益。如首周期应用常规COS方案和足量Gn刺激后，患者因卵泡发育差取消取卵或获卵仅1~2枚，第二周期可以考虑使用其他非常规COS方案，如双刺激方案等，累积胚胎。
POSEIDON组4
首个周期建议积极治疗，即便未孕，也可以给第二周期提供较充分的治疗信息。首个周期推荐常规COS方案如拮抗剂方案。首周期建议FSH启动剂量225~300IU，以获得标准足量的卵巢刺激，最大化首周期COS的收益。如首周期应用常规COS方案和足量Gn刺激后，患者因卵泡发育差取消取卵或获卵仅1~2枚，第二周期可以考虑使用其他COS方案如双刺激方案等，累积胚胎。推荐酌情添加LH。
评价ART治疗成功指标：
获卵数、妊娠率、种植率、活产率和到达活产的时间（TTLB）、累积分娩率（CLDR）、累积活产率（CLBR）等。
博洛尼亚标准的提出一定程度解决了之前缺乏统一的POR 定义的问题，但是由于诊断标准和检测指标的不统一，如缺乏标准化的方法评价卵巢储备情况、人群生物学特征的差异过大，对不同基线特征的低反应人群的管理仍是ART领域待解决的难题。故而临床上亟需一个更加贴近临床实际、更加细致实用的低反应人群的诊断标准。
在此背景下，POSEIDON 低预后标准根据年龄和卵巢储备状况将患者分为四组，能更细致的区分不同患者特征的人群，便于临床决策，制定对应诊疗方案、评价ART治疗结局。但博洛尼亚低反应标准和POSEIDON 低预后标准均没有包括卵巢储备良好、获卵数较多，但胚胎质量差（除外男性因素）的患者，这些患者的预后相对于胚胎质量好的患者来说也相对较差，这部分患者应该如何归类如何治疗，需要进一步的研究和讨论。对于低预后患者，临床医生需要不断深入探索，归纳总结提高成功率的切实有效措施。
参考文献：
[1] Ferraretti AP, La Marca A, Fauser B, et al. ESHRE consensus on the definition of 'poor response' to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria[J]. Hum Reprod, 2011, 26(7): 1616-1624. DOI: 10.1093/humrep/der092.
[2] 中国ART治疗低预后人群诊疗专家意见编写组. 中华生殖与避孕杂志. 《基于Delphi法的辅助生殖技术治疗低预后人群诊疗中国专家意见》
